如果你曾經試圖猜測細胞在藥物或基因編輯后如何改變形狀，你就會知道這既是科學，也是藝術，而且大多是昂貴的試錯過程。成像成千上萬的病癥很慢;探索數百萬是不可能的。

《自然通訊》上的一篇新論文提出了另一種方法：直接從分子讀數模擬細胞“后”圖像，這樣你可以在拿起移液器前預覽形態。團隊稱他們的模型為MorphDiff，這是一個由轉錄組引導的擴散模型，即基因在擾動后被調高或調低的模式。

從高層面看，這個想法顛覆了熟悉的工作流程。高通量成像是一種經過驗證的方法，可以發現化合物的機制或發現生物活性，但對每一個候選藥物或CRISPR靶點進行剖析是不可行的。MorphDiff 從已知基因表達和細胞形態的情況學習，然后僅以 L1000 基因表達譜為條件，生成逼真的擾動后圖像，無論是從零開始還是將對照圖像轉換為擾動后的圖像。該觀點認為，在大型藥物和遺傳數據集中，對未被發現的擾動進行競爭性準確性，加上作用機制（MOA）檢索的提升，可以與真實圖像媲美。

由MBZUAI研究人員領導的這項研究始于一個生物學觀察：基因表達最終驅動蛋白質和路徑，塑造細胞在顯微鏡下的外觀。映射不是一對一的，但有足夠的共享信號用于學習。對轉錄組的條件條件還有一個實用好處：公開可訪問的L1000數據遠多于配對形態學，這使得覆蓋更廣泛的擾動空間變得更容易。換句話說，當新化合物出現時，你很可能會找到它的基因特征，MorphDiff 就可以利用這些特征。

在幕后，MorphDiff融合了兩部分。首先，形態學變分自編碼器（MVAE）將五通道顯微鏡圖像壓縮到緊湊的潛在空間中，并學習以高感知精度重建它們。其次，潛在擴散模型學習在該潛空間中去噪，通過注意引導L1000矢量引導每一步去噪。

擴散在這里很合適：它本質上對噪聲具有強韌性，而潛空間變體足夠高效，可以在保持圖像細節的同時訓練。團隊實現了基因到圖像（G2I）生成（從噪聲開始，轉錄組條件）和圖像到圖像（I2I）轉化（利用相同的轉錄組條件將對照圖像推向擾動狀態）。后者無需重新訓練，這得益于類似SDEdit的過程，這在你想解釋相對于對照的變化時非常有用。

產生上鏡照片是一回事;拍攝生物上相符的照片又是另一回事。論文同時兼顧兩者：在生成方面，MorphDiff 采用了 FID、Inception Score、覆蓋率、密度和基于 CLIP 的 CMMD 等標準指標，以 GAN 和擴散基線進行基準測試。在JUMP（遺傳學）和CDRP/LINCS（藥物）測試中，MorphDiff的兩種模式通常先行和后行，顯著性檢驗則在多個隨機種子或獨立對照板上進行。結果是一致的：更好的保真度和多樣性，尤其是在實際價值存在的值外擾動中。

對生物學家來說，更有趣的是，作者不僅僅關注圖像美學，還探討了形態特征。他們提取數百個CellProfiler特征（紋理、強度、粒度、跨通道相關性），并詢問生成的分布是否與真實情況相符。

在并排比較中，MorphDiff的特征云與真實數據的匹配度比IMPA等基線更為接近。統計檢驗顯示，超過70%的生成特征分布與真實特征無異，特征分布圖顯示模型正確捕捉了與對照組在最受擾動特征上的差異。關鍵是，該模型還保留了基因表達與形態特征之間的相關結構，比以往方法更符合真實情況，這表明它建模的不僅僅是表面樣式。

藥物效果將這一故事擴展到成千上萬的治療方案。團隊利用DeepProfiler嵌入作為緊湊的形態指紋，證明了MorphDiff生成的剖面具有判別性：訓練于真實嵌入的分類器也能通過擾動區分生成的剖面，并且藥物效應之間的兩對距離得以保持。

這對大家關心的下游任務很重要：MOA檢索。給定查詢畫像，你能找到具有相同機制的參考藥物嗎？MorphDiff生成的形態學不僅超越了以往的圖像生成基線，還優于僅靠基因表達的檢索，準確度接近真實 圖像的水平。在top-k檢索實驗中，較最強基線平均改善為16.9%，僅用轉錄組為8.0%，且在多個k值和平均精度、富集折疊等指標上表現出穩健性。這是一個強烈信號，表明模擬形態學包含與化學結構和轉錄組學互補的信息，即使分子本身看起來毫無相似之處，也能幫助找到相似機制。

論文還列出了一些目前的局限性，暗示未來可能有改進的空間。擴散推斷速度相對較慢;作者建議插入更新的采樣器以加快生成速度。時間和集中力（生物學家關注的兩個因素）由于數據限制并未被明確編碼;當匹配數據集可用時，架構可以將其作為額外條件。而且由于MorphDiff依賴擾動基因表達作為輸入，它無法為缺乏轉錄組測量的擾動生成形態學;一個自然的延伸是與預測未見藥物基因表達的模型進行鏈式連接（論文中以GEARS為例）。最后，隨著偏離訓練分布的距離，泛化必然減弱;更大、更匹配的多模態數據集會有所幫助，同時對結構、文本描述或染色質可及性等更多模態的條件也將有幫助。

這在實際作中意味著什么？想象一個擁有龐大L1000文庫但成像預算較小的篩選團隊。MorphDiff成為表型副駕駛：生成新化合物的預測形態，按已知機制的相似性進行聚類，并優先成像以確認。由于模型還揭示了可解釋的特征變化，研究人員可以深入了解其內部情況。內質網的結構和線粒體強度是否如我們預期的那樣變化？兩個結構上無關的分子是否落在了同一個表型鄰里？這些假說加速了機制的尋找和再利用。

更宏觀的是，生成式人工智能終于達到了一個可以替代第一階段實驗的真實度。我們已經看到文本轉圖像模型在消費領域爆發式增長;這里，一個轉錄組到形態學的模型表明，相同的擴散機制也能做出科學上有用的工作，比如捕捉細微的多通道表型，并保留使這些圖像不僅僅是視覺裝飾的關系。它不能取代顯微鏡。但如果能減少你要查的車牌數量，那你就能花時間和金錢去驗證那些重要的命中點。